Przejdź do głównej treści

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Pomiń baner

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Kinase Inhibition and Nanotechnology for Diabetes (KIND) research group

Kierownik grupy: Dr. Anna Czarna 
E-mail: anna1.czarna@uj.edu.pl

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 
Zespół badawczy:
Dr. Barbara Pucelik  postdok
Dr. Katarzyna Pustelny postdok
Alex Matsuda  senior technik
Doktoranci:
Agata Barzowska PhD
Przemysław Grygier PhD
Marco Turchetto - Erasmus student
oraz osoby realizujące prace magisterskie i licencjackie
 
Tematyka badawcza:
 
Na przestrzeni ostatnich dekad obserwujemy znaczne zmiany w stylu życia (tj. dieta, aktywność fizyczna i ekspozycja mikrobiologiczna), które przyczyniają się do wzrostu częstości występowania nadwagi i otyłości u ludzi na całym świecie. W konsekwencji prowadzi to do licznych powikłań i ciężkich schorzeń ściśle powiązanych z zaburzeniem równowagi metabolicznej jakim jest cukrzyca, z chorobami układu sercowo - naczyniowego, zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, stłuszczeniem wątroby i nowotworami. Obecnie cukrzycę dzieli się na dwa główne typy: cukrzycę typu 1 (T1D) oraz cukrzycę typu 2 (T2D). U pacjentów z T1D obserwujemy drastyczny spadek liczby komórek beta (komórki β) w trzustce, co w konsekwencji prowadzi do upośledzenia wydzielania insuliny i hiperglikemii. W drugim modelu chorobowym (T2D), insulinooporność powoduje kompensacyjną ekspansję komórek β i niebezpieczny wzrost stężenia insuliny w osoczu. Warto nadmienić, że większość genów powiązanych z typem T2D reguluje masę lub/i funkcję komórek wydzielniczych trzustki. Nowatorskie podejście terapeutyczne zakłada próby zwiększenia funkcjonalnej masy komórek wydzielniczych trzustki w miejsce uciążliwej suplementacji insuliną. Cukrzyca jest więc obecnie chorobą chroniczną wymagającą leczenia podtrzymującego przez całe życie. Naturalna i długotrwała regeneracja masy komórek β skutkująca faktycznym wyleczeniem cukrzycy jest ważnym krokiem milowym, na który wszyscy oczekujemy. Medycyna regeneracyjna wkracza obecnie do kanonu badań naukowych i praktyki klinicznej. W naszej pracy opieramy się na wcześniejszych odkryciach w dziedzinie biologii strukturalnej białek, niskocząsteczkowych inhibitorach oraz ludzkich organoidach pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) w celu poznania mechanizmów regeneracji frakcji komórek endokrynnych trzustki. Badania naukowe wykazały, że niektóre kinazy, włączając podwójnie specyficzną kinazę tyrozynowa DYRK1A oraz izoformę β kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3β) hamują proliferację i aktywność trzustkowych komórek β. Biorąc pod uwagę złożoność mechanizmu choroby, jest mało prawdopodobne aby była ona wywoływana przez pojedynczy czynnik. Dlatego tak istotne jest dokładne zrozumienie molekularnych mechanizmów badanych elementów składowych regulujących procesy zachodzące w komórkach. Głównym wskazaniem prowadzonych przez nas badań jest opracowanie specyficznych inhibitorów w celu trwałego usprawnienia funkcji komórek β. W naszych pracach wykorzystujemy najnowocześniejsze modele komórkowe do badań in vitro, włączając izolowane ludzkie wyspy trzustkowe jak i laboratoryjne modele zwierzęce (myszy). Staranne planowanie eksperymentalne poparte gruntowną wiedzą specjalistyczną, w połączeniu z szeroką międzynarodową i międzywydziałową współpracą akademicką oraz wsparcie sektora klinicznego, znacząco przyczyni się do sprawnej realizacji założeń niniejszego projektu. Zaproponowana przez nas strategia badawcza zakłada pozyskanie nowych narzędzi w terapii przeciwcukrzycowej. Spodziewanym efektem realizacji projektów będzie potwierdzenie skuteczności opracowanych niskocząsteczkowych inhibitorów dla stymulacji wzrostu przeszczepionych komórek β oraz utrzymanie populacji tych komórek w żywym organizmie. W dłuższej perspektywie, proponowane strategie stwarzają wizję opracowania modeli terapeutycznych pozwalających na całkowite wyleczenie cukrzycy (w miejsce obecnie stosowanej suplementacji insuliną), a w konsekwencji poprawę jakości życia milionów ludzi i znaczącą ulgę dla systemów opieki zdrowotnej na świecie.
 
 
Współprace naukowe:
1. South China University of Technology, Guangzhou, China
2. Perpha Pharmaceuticals, Roscoff, France
3. Helmholtz Zentrum Muenchen, Germany
4. Institute for Medicinal Chemistry, Leibniz University of Hanover, Germany
5. Arctic University of Norway, Tromso, Norway
6. Dana Farber Cancer Institute, Boston, US
7. Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland
8. Faculty of ChemistryJU, Krakow, Poland
 
Projekty badawcze:
1. SONATA BIS‐9; Restoration of beta-cell function via inhibition of diabetic kinome; 2020-2024
2. Consortium: H2020‐JTI‐IMI2‐2020‐21‐single‐stage as a partner scientist; Corona Accelerated R&D in Europe; 2020-2025
3. NAWA Polish National Agency for Academic Exchange NAWA; Novel approaches for diabetes management by a combination of inhibition of DYRK1A kinase and stem cells application.; 2010-2023
4. NAWA; Bilateral exchange of scientists between the Republic of Poland and the Republic of India; 2021-2022
5. BioS - Minigranty we współpracy; Deconvolution of the molecular target(s) of AC27 compound by chemical proteomics approach for innovative antidiabetic drug development; 2021-2023
 
Publikacje naukowe:
 
Barzowska A, Pucelik B, Pustelny K, Matsuda A, Martyniak A, Stępniewski J, Maksymiuk A, Dawidowski M, Rothweiler U, Dulak J, Dubin G, Czarna A. DYRK1A Kinase Inhibitors Promote β-Cell Survival and Insulin Homeostasis. Cells. 2021; 10(9):2263. IF: t.b.a.
Pucelik B, Barzowska A, Dąbrowski JM, Czarna A. Diabetic Kinome Inhibitors - A New Opportunity for β-Cells Restoration. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(16):9083. IF: t.b.a.
Napolitano V, Dabrowska A, Schorpp K, Mourão A, Barreto-Duran E, Benedyk M, Botwina P, Brandner S, Bostock M, Chykunova Y, Czarna A, Dubin G, Fröhlich T, Hoelscher M, Jedrysik M, Matsuda A, Owczarek K, Pachota M, Plettenburg O, Potempa J, Rothenaigner I, Schlauderer F, Szczepanski A, Mohn KG, Blomberg B, Sattler M, Hadian K, Popowicz GM, Pyrc K. Acriflavine, a clinically approved drug, inhibits SARS-CoV-2 and other betacoronaviruses. bioRxiv preprint. 2021 Mar 21. No IF.
Xu CF, Chen GJ, Luo YL, Zhang Y, Zhao G, Lu ZD, Czarna A, Gu Z, Wang J. Rational designs of in vivo CRISPR-Cas delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021 Jan;168:3-29. IF: 13.300.
Wang Y, Luo YL, Chen YF, Lu ZD, Wang Y, Czarna A, Shen S, Xu CF and Wang J. Dually regulating the proliferation and the immune microenvironment of melanoma via nanoparticle-delivered siRNA targeting onco-immunologic CD155. Biomaterials Science. 2020 Dec 7;8(23):6683-6694. IF: 6.183.
Luo Y-L, Liang L-F, Gan Y-J, Liu J, Zhang Y, Fan Y-N, Zhao G, Czarna A, Lu Z-D, Du X-J, Shen S, Xu C-F, Lian Z-X and Jun Wang. An All-in-One Nanomedicine Consisting of CRISPR-Cas9 and an Autoantigen Peptide for Restoring Specific Immune Tolerance. ACS Applied Materials & Interfaces. 2020, 12, 43, 48259-48271. doi: 10.1021/acsami.0c10885. IF: 8.758.
Wang F, Zhang H, Chen W, Czarna A, Yang B, Wang Y. Function of C-terminal peptides on enzymatic and interfacial adsorption properties of lipase from Gibberella zeae. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects. 2018 Dec;1862(12):2623-2631. IF: 3.422.
Czarna A, Wang J, Zelencov D, Liu Y, Deng X, Choi HG, Zhang T, Zhou W, Chang JW, Kildalsen H, Seternes OM, Gray NS, Engh RA, Rothweiler U. Novel Scaffolds for Dual Specificity Tyrosine-Phosphorylation-Regulated Kinase (DYRK1A) Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2018 Sep 13;61(17):7560-7572. IF: 6.205.
Czarna A, Sanada F, Matsuda A, Kim J, Signore S, Pereira JD, Sorrentino A, Kannappan R, Cannata A, Hosoda T, Rota M, Crea F, Anversa P, Leri A. Single-cell analysis of the fate of c-kit-positive bone marrow cells. NPJ Regenerative Medicine. 2017;2:27. Corresponding author. IF: 7.021.
Kannappan R, Matsuda A, Ferreira-Martins J, Zhang E, Palano G, Czarna A, Cabral-Da-Silva MC, Bastos-Carvalho A, Sanada F, Ide N, Rota M, Blasco MA, Serrano M, Anversa P, Leri A. p53 modulates the fate of cardiac progenitor cells ex vivo and in the diabetic heart in vivo. EBioMedicine. 2017;16:224-237. IF: 5.736.
Pustelny K, Zdzalik M, Stach N, Stec-Niemczyk J, Cichon P, Czarna A, Popowicz G, Mak P, Drag M, Salvesen GS, Wladyka B, Potempa J, Dubin A, Dubin G. Staphylococcal splb serine protease utilizes a novel molecular mechanism of activation. The Journal of Biological Chemistry. 2014;289:15544-15553. IF: 4.238.
Sanada F, Kim J, Czarna A, Chan NY, Signore S, Ogorek B, Isobe K, Wybieralska E, Borghetti G, Pesapane A, Sorrentino A, Mangano E, Cappetta D, Mangiaracina C, Ricciardi M, Cimini M, Ifedigbo E, Perrella MA, Goichberg P, Choi AM, Kajstura J, Hosoda T, Rota M, Anversa P, Leri A. C-kit-positive cardiac stem cells nested in hypoxic niches are activated by stem cell factor reversing the aging myopathy. Circulation Research. 2014;114:41-55. IF: 14.467.
Czarna A, Berndt A, Singh HR, Grudziecki A, Ladurner AG, Timinszky G, Kramer A, Wolf E. Structures of drosophila cryptochrome and mouse cryptochrome1 provide insight into circadian function. Cell. 2013;153:1394-1405. IF: 38.637.
Czarna A, Breitkreuz H, Mahrenholz CC, Arens J, Strauss HM, Wolf E. Quantitative analyses of cryptochrome-mBMAL1 interactions: Mechanistic insights into the transcriptional regulation of the mammalian circadian clock. The Journal of Biological Chemistry. 2011;286:22414-22425. IF: 4.238.
Czarna A, Beck B, Srivastava S, Popowicz GM, Wolf S, Huang Y, Bista M, Holak TA, Domling A. Robust generation of lead compounds for protein-protein interactions by computational and MCR chemistry: p53/Hdm2 antagonists. Angewandte Chemie. 2010;49:5352-5356. IF: 12.959.
Popowicz GM, Czarna A, Wolf S, Wang K, Wang W, Dömling A, Holak TA. Structures of low molecular weight inhibitors bound to MDMX and MDM2 reveal new approaches for p53-MDMX/MDM2 antagonist drug discovery. Cell Cycle. 2010;9:1104–1111. IF: 3.699.
Srivastava S, Beck B, Wang W, Czarna A, Holak TA, Domling A. Rapid and efficient hydrophilicity tuning of p53/Mdm2 antagonists. Journal of Combinatorial Chemistry. 2009;11:631-639. IF: 3.381.
Czarna A, Popowicz GM, Pecak A, Wolf S, Dubin G, Holak TA. High affinity interaction of the p53 peptide-analogue with human Mdm2 and Mdmx. Cell Cycle. 2009;8:1176-1184. IF: 3.699.
Rothweiler U, Czarna A, Weber L, Popowicz GM, Brongel K, Kowalska K, Orth M, Stemmann O, Holak TA. NMR screening for lead compounds using tryptophan-mutated proteins. Journal of Medicinal Chemistry. 2008:51: 5035-5042. IF: 6.336.
Popowicz GM, Czarna A, Holak TA. Structure of the human Mdmx protein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain. Cell Cycle. 2008;7:2441-2443. IF: 3.699.
Rothweiler U, Czarna A, Krajewski M, Ciombor J, Kalinski C, Khazak V, Ross G, Skobeleva N, Weber L, Holak TA. Isoquinolin-1-one inhibitors of the mdm2-p53 interaction. ChemMedChem. 2008;3:1118-1128. IF: 3.204.
Dubin G, Stec-Niemczyk J, Kisielewska M, Pustelny K, Popowicz GM, Bista M, Kantyka T, Boulware KT, Stennicke HR, Czarna A, Phopaisarn M, Daugherty PS, Thogersen IB, Enghild JJ, Thornberry N, Dubin A, Potempa J. Enzymatic activity of the staphylococcus aureus splb serine protease is induced by substrates containing the sequence trp-glu-leu-gln. Journal of Molecular Biology. 2008;379:343-356. IF: 4.787.
Popowicz GM, Czarna A, Rothweiler U, Szwagierczak A, Krajewski M, Weber L, Holak TA. Molecular basis for the inhibition of p53 by Mdmx. Cell Cycle. 2007;6:2386-2392. IF: 3.699.
Popowicz GM, Dubin G, Stec-Niemczyk J, Czarna A, Dubin A, Potempa J, Holak TA. Functional and structural characterization of Spl proteases from staphylococcus aureus. Journal of Molecular Biology. 2006;358:270-279. IF: 4.787.