Przejdź do głównej treści

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Żywa skamielina molekularna

Żywa skamielina molekularna

Prototyp eukariotycznego systemu ubikwitynacji jest dobrze zachowany ewolucyjnie.

Międzynarodowy zespół naukowców z grupy badawczej Maxa Plancka w Małopolskim Centrum Biotechnologii (MCB) rozszyfrował molekularny mechanizm działania systemu transportu siarki, z którego wyewoluowały eukariotyczne systemy ubikwitynacji. Podczas realizacji projektu, zespół kierowany przez Sebastiana Glatta z Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie współpracował z grupą badawczą Sebastiana Leidela z Uniwersytetu Berneńskiego w Szwajcarii. Wyniki badań obu grup zostały niedawno opublikowane w “The EMBO Journal”.

Opublikowane wyniki po raz pierwszy ujawniają strukturalne i mechanistyczne szczegóły eukariotycznego systemu Uba4-Urm1, który odgrywa kluczową rolę w transporcie siarki oraz w jej przyłączaniu do cząsteczek transferowego RNA (tRNA). Wszelkie zaburzenia modyfikacji tRNA prowadzą do rozchwiania równowagi procesu syntezy białek i są powiązane z zaburzeniami neurologicznymi oraz chorobami nowotworowymi.

Autorzy publikacji prezentują pierwszy trójwymiarowy model struktury molekularnej białka Uba4 (transferaza siarki należąca do enzymów podobnych do E1) wraz ze związanym substratem, białkiem ubikwityno-podobnym, Urm1. Struktura krystaliczna kompleksu Uba4-Urm1 dostarcza nowych informacji dotyczących mechanizmu rozpoznawania substratu oraz sekwencji reakcji enzymatycznych. Ponadto, autorzy odkryli, iż cysteina w miejscu aktywnym enzymu Uba4 odgrywa kluczową rolę w ochronie Uba4 przed niepożądanym przyłączeniem się produktu swojej własnej reakcji enzymatycznej. Jako że ta cecha wydaje się zachowana we wszystkich domenach aktywujących białek E1 oraz E1-podobnych, obserwowana reakcja kowalencyjnego połączenia Uba4-Urm1 może reprezentować ewolucyjne źródło większości systemów ubikwitynacji. Odkrycie szlaku proteolitycznej degradacji białek zależnej od ubikwityny zostało wyróżnione Nagrodą Nobla, a różnorodne ścieżki ubikwitynacji obejmują tysiące białek komórkowych. Systemy degradacji białek zależne od ubikwityny i podobnych jej białek są obiektem licznych projektów akademickich i przemysłowych, mających na celu wykorzystanie tych białek do poszukiwania nowych markerów diagnostycznych oraz leków.

 

 

Główny autor, Marta Pabiś, wyjaśnia: „Eukariotyczne systemy znakowania białek ubikwityną mogą wywodzić się od prokariotycznych systemów transferu siarki – wyniki naszych badań jako pierwsze dowodzą, że układ Uba4-Urm1 reprezentuje brakującą „skamielinę molekularną” łączącą obydwa systemy.” Drugi główny autor, Keerthiraju E. Ravichandran, dodaje: „Wraz z wielką mocą łączy się wielka odpowiedzialność – system Uba4-Urm1 bierze na siebie tę odpowiedzialność i chroni się przed niepożądanym kowalencyjnym połączeniem z własnym produktem. W ten sposób system umożliwił ewolucję całego spektrum ścieżek sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.” Sebastian Glatt podsumowuje: “nasze badania stanowią kamień milowy w zrozumieniu podwójnego charakteru tego systemu i ukazują molekularne szczegóły mechanizmów leżących u jego podstawy.”

 

Badanie zostało sfinansowane z grantu First Team (FirstTEAM/2016-1/2) przyznanego przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej. Ponadto, kluczowe wsparcie i niezbędny sprzęt laboratoryjny zostały zapewnione przez Structural Biology Core Facility (finansowaną z grantu TEAM TECH CORE FACILITY/2017-4/6 przyznanego przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej) zlokalizowaną w Małopolskim Centrum Biotechnologii.