Przejdź do głównej treści

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Doktorat wdrożeniowy w Małopolskim Centrum Biotechnologii – IV edycja - ścieżka w ramach SDNŚiP

 

 

 

 

 

Informacja o dofinansowaniu ze środków budżetu państwa lub państwowego funduszu celowego 

Projekt finansowany ze środków budżetu państwa

Nazwa programu lub funduszu
DOKTORAT WDROŻENIOWY IV EDYCJA 

Nazwa projektu
Doktorat wdrożeniowy w Małopolskim Centrum Biotechnologii UJ – IV edycja - Ścieżka w ramach Szkoły Doktorskiej Nauk Ścisłych i Przyrodniczych 
 
Wartość dofinansowania 
648,154.70 PLN 

Całkowity koszt inwestycji 
648,154.70 PLN 

Krótki opis projektu 

Przedmiotem programu jest tworzenie warunków do rozwoju współpracy podmiotów systemu szkolnictwa wyższego i nauki z otoczeniem społeczno-gospodarczym, prowadzonej w ramach szkół doktorskich i polegającej na kształceniu doktorantów we współpracy z zatrudniającymi ich przedsiębiorcami albo innymi podmiotami.

Kierownik projektu: dr Sebastian Glatt

Partner: Captor Therapeutics Inc. (Wrocław)

Opis projektu:

Celowana degradacja białek (ang. „targeted protein degradation”, TPD) oznacza wysoce specyficzne usuwanie metodami farmakologicznymi białek odpowiedzialnych za promowanie stanów patologicznych u ludzi. Technologia ta ma duży potencjał terapeutyczny, gdyż pozwala celować w białka, które nie posiadają żadnej funkcji enzymatycznej lub miejsc aktywnych, a które zazwyczaj nie są dostępne dla konwencjonalnych inhibitorów niskocząsteczkowych. Ponadto, w odróżnieniu od tradycyjnych leków, cząsteczki wykorzystujące TPD rzadziej wywołują zjawisko lekoodporności oraz wymagają znacznie niższych dawek terapeutycznych. Na dzień dzisiejszy opracowano kilka strategii celowanej degradacji białek (których wspólnym mianownikiem jest wykorzystanie związków niskocząsteczkowych („degraderów”) do indukcji powstawania kompleksów patologicznych białek z ligazami ubikwityny E3. Na skutek chemicznie wywołanego zbliżenia, białka patologiczne mogą następnie zostać oznaczane łańcuchami poliubikwityny i skierowane do degradacji w proteasomie. 
 
Problemem technologicznym który zostanie rozwiązany w ramach projektu jest określenie geometrii oraz struktur kompleksów składających się z ligaz E3, degraderów oraz patologicznych białek. Ma to duże znaczenie, ponieważ samo powstawanie kompleksu nie gwarantuje osiągnięcia degradacji w modelowych liniach komórkowych i rzadko wiadomo co jest przyczyną braku aktywności. Typowo, na początku projektu poszukiwania nowych degraderów, dokonuje się identyfikacji związków powodujących rekrutację ligazy E3 do patologicznych białek w układach in vitro. Związki te bardzo często nie wykazują żadnej aktywności degradacyjnej w testach komórkowych i celem dalszych działań jest osiągnięcie degradacji na drodze modyfikacji chemicznych związków. Proces ten jest pracochłonny i obarczony ryzykiem; zakłada się, że prawdopodobnymi przyczynami braku aktywności mogą być słaba absorpcja związków do wnętrza komórki lub nieproduktywna architektura kompleksu degradacyjnego. Wyznaczen ie struktury kompleksu z ligazą E3 będzie mieć istotny wpływ na obranie strategii dalszej strategii optymalizacji; w przypadku związków indukujących produktywny kompleks z ligazą E3 będzie można skupić się na optymalizacji właściwości ADMET, podczas gdy dla nieoptymalnej geometrii kompleksu (np. kiedy podjednostka katalityczna ligazy E3 jest znacznie oddalona od patologicznego białka), zasadne będzie wprowadzanie zmian w topologii chemicznej degradera. 
 
Głównym celem projektu jest opracowanie strategii przygotowywania próbek oraz zbierania danych krystalograficznych i cryoEM  dla ligaz ubikwityn z rodziny kulin oraz ich kompleksów.